研究方向
我们的主要研究方向是非过渡金属催化的碳-氢键活化反应，用以构建杂环化合物。以期从中发现具有潜在生物活性的先导化合物。
在各种C(sp3)-H键的活化策略中, 杂原子邻位C(sp3)-H键的活化引起了化学家极大的关注,
其中包括氮原子邻位C(sp3)-H键活化和氧原子邻位C(sp3)-H键活化.
这类C(sp3)-H键活化反应对于合成各种生物碱或者氧杂环化合物有着重要的意义.
氮原子邻位C(sp3)-H键的活化已经取得了极大的进展, 其中的一种策略是由李朝军等人发展的交叉脱氢偶联反应(CDC)[2],
已经被证明是一种非常有效的方法, 即通过Cu(II)作为催化剂, 以过氧化物为氧化剂,
通过单电子氧化机理把叔胺氧化成为亚胺正离子中间体, 进而向叔胺的邻位引入各种亲核性官能团(图式1, a).
类似的交叉脱氢偶联反应也可以通过光催化[3]的方法实现或者通过电化学氧化的方法实现叔胺邻位C(sp3)-H键活化.[4]
另外一种活化策略是强碱促进的叔胺氮原子邻位的C(sp3)-H键活化.[5] 与碳原子相比氮原子具有更强的电负性,
使得叔胺氮原子邻位的C(sp3)-H键具有一定的酸性, 因此可以用强碱脱去C(sp3)-H键的质子,
使之成为负离子进而进行各种衍生化反应(图式1, b).
类似地，氧原子邻位的C(sp3)-H键的活化也可以通过类似的氧化自由基交叉偶联反应(CDC)来实现[6].
虽然这些C(sp3)-H键的官能化策略已经被证明是非常有效的, 但是这些策略都需要使用过渡金属催化剂、氧化剂或强碱等较为苛刻的反应条件,
这些合成方法的大规模应用会对环境带来巨大的压力. 在绿色合成化学快速发展的今天,
这些传统的氮/氧原子邻位的C(sp3)-H键活化的策略显然不能够令人满意.
与传统的C(sp3)-H键活化相比, 有一类特别的C(sp3)-H键活化引起了化学家们的注意,
即叔胺氮原子邻位的C(sp3)-H键活化[7]. 这类反应通常称作串联[1, n]-氢迁移/环化反应(cascade hydride
transfer/ cyclization), 此反应能够高效地直接官能化氮原子邻位C(sp3)-H键, 并得到环状化合物.
通过活化C(sp3)-H键, 可以向氮原子的邻位引入各种取代基, 这对于生物碱以及杂环化合物的合成有着重要的意义.
这类反应不但可以高效地活化氮原子邻位的C(sp3)-H键, 而且可以高效地活化氧原子邻位的C(sp3)-H键,
或者芳环苄位以及叔碳原子的C(sp3)-H键. 与传统的C(sp3)-H键方法相比较, 串联[1,
n]-氢迁移/环化反应是一种更为通用的活化策略.
这类反应最初在1895年就已经被发现, 后被命名为“叔胺效应(tert-amino effect)”,
在最近几十年里这类反应引起了众多合成化学家的兴趣[8]. 串联[1,
n]-氢迁移/环化反应在路易斯酸、布朗斯特酸或者手性胺催化剂甚至在简单的加热条件下,
就能够实现叔胺氮原子邻位C(sp3)-H键的官能化, 直接形成碳-碳、碳-氮、碳-氧键等,
在构成五元、六元杂环和全碳环的反应中表现出了巨大的潜力. 通过该反应可以高效地合成重要天然产物和药物分子常见骨架,
如四氢喹啉、色满和四氢萘等各种环状化合物.
2 [1, n]-串联氢迁移/环化反应的机理以及影响因素
发生[1, n]-串联氢迁移/环化反应的前提是底物分子中要同时具有氢给体(能够给出氢负离子的官能团)和氢受体(能够接受氢负离子的官能团).
2. 1 [1, n]-
串联氢迁移/环化反应的机理[1, n]-
串联氢迁移/环化反应的机理目前还没有定论, 一种机理认为氢原子是通过单键转移的形式进行迁移, 这个串联反应的过程如图式3所示, 首先底物1共振形成两性离子Ⅱ, 接着氢原子以单键转移的方式发生 [1, n]-氢迁移形成两性离子中间体Ⅰ, 然后经过分子内的亲核进攻生成环状产物2. 另外一种机理认为氢原子是以氢负离子的形式进行迁移. 如图式2所示, 氢负离子从1中杂原子X的邻位跨越空间，迁移到亲电的氢受体上, 生成两性离子中间体Ⅰ, 然后经过分子内亲核进攻生成杂环产物2. 从当前的研究结果来看, 第二种机理更令人信服.
图式2
氢负离子以空间迁移的方式进行迁移
图式3
氢原子以单键转移的方式进行迁移
图式4
串联[1,5]-氢迁移/6π-电环化反应
2. 2
氢受体和氢给体的类型
除了叔胺氮原子邻位C(sp3)-H键可以作为氢给体,
硫醚以及醚中硫原子和氧原子邻位的C(sp3)-H键也可以作为氢给体而参与串联反应.
此外,
苄位的C(sp3)-H键以及叔碳原子上的C(sp3)-H键也可以作为氢给体而参与反应.
各种亲电性官能团都可以作为氢受体,
其主要类型有亚烷基丙二酸酯、过渡金属活化的炔烃或者丙二烯、α,
β-不饱和醛或者酮、饱和醛/酮、亚胺、金属卡宾或者碳正离子等(图1).
图1
氢受体的类型
2. 3
杂原子以及取代基对反应的影响
氢给体(C(sp3)-H键)邻位的原子类型(氮、氧或硫)或取代基类型(烷基或芳基)对反应有较大影响.
芳基和烷基同氮、氧、硫等杂原子一样可以促进[1, n]-氢迁移的发生.
氢供体(亚甲基或次甲基)邻位的杂原子发挥了三重作用来促进[1,
n]-氢迁移的进行：1)杂原子高的电负性能够极化并且削弱邻位的C(sp3)-H键;
2)杂原子的孤对电子或者芳香环的π电子通过超共轭作用进入邻位C(sp3)-H键的反键轨道σ*C(sp3)-H,
不但增加氢原子核周围电子云密度,
而且还能够削弱C(sp3)-H键(图2)
; 3) [1, n]-氢迁移完成后生成的正离子能够被杂原子上的孤电子对通过p-p共轭作用所稳定.相对而言,
亚胺离子最容易生成,
而叔碳正离子最难生成.
芳香取代基的π-p共轭或烷基的σ-p超共轭作用能够增加苄基碳正离子和叔碳正离子的稳定性.
图2
杂原子和芳香取代基的电子效应促进C(sp3)-H键活化
我们可以认为,
在惰性的C(sp3)-H键断开后,
原位生成的正离子和亲电的氢受体都会倾向于“夺取”游离的氢负离子(图2),
如果氢受体的亲电性足够强(强过原位生成的碳正离子),
它可以得到氢负离子成为两性离子中间体Ⅰ(图式3),
再经过分子内亲核进攻得到产物2；如果氢受体亲电性不够强,
碳正离子将会“收回”氢负离子而不会发生任何反应.
因此理论上要想促进这类反应的进行可以从两方面着手：增加受氢体的亲电性,
使得氢受体更容易获得氢负离子；或者增加碳正离子的稳定性,
使得氢给体更容易给出氢负离子.
2. 4
实现不对称串联[1, n]-氢迁移/环化反应的方法
通过[1, n]-氢迁移/环化反应进行不对称合成,
制备手性的杂环化合物方法主要有两种：1)利用手性底物进行反应,
从而得到手性的目标产物[10];
2)用非手性的化合物为底物,
使用手性催化剂,
通过不对称催化的方法,
实现手性化合物的合成.
这两种方法相比较,
不对称催化策略更体现了反应的经济性和高效性.
相对于已经研究较多的非手性串联[1, n]-氢迁移/环化反应, 这类反应的不对称合成研究相对较少, 特别是不对称催化反应到了2009年才首次被报道[11]. 本文总结了近几年报道的不对称串联[1, n]-氢迁移/环化反应, 相关反应所使用的手性催化剂和手性配体5-19如图3所示.
图3
常用的一些手性催化剂
目前为止,
大部分不对称催化的串联[1, n]-氢迁移/环化反应是以取代有羰基的缺电子烯烃为氢受体而进行的,
如亚烷基丙二酸酯和α,
β-不饱和的醛/酮.
催化的过程是通过活化羰基来增强缺电子烯烃的亲电性,使氢受体更容易得到氢负离子.
活化羰基主要通过三种策略来实现：1)手性磷酸催化.
当氢受体为亚烷基丙二酸酯时,
通过手性磷酸与羰基的氢键作用来增强缺电子烯烃的亲电性,
并控制环化反应的立体选择性. 2)手性路易斯酸催化.
亚烷基丙二酸酯或者α,
β-不饱和羰基化合物的羰基氧原子能够与手性的路易斯酸络合,
从而增强缺电子烯烃的亲电性并控制环化反应的立体选择性.
手性配体的类型有双噁唑啉配体、手性磷酸或者N,N’-双氧化物等.
3)手性胺催化.
当氢受体为α,
β-不饱和醛/酮时,
在手性胺的催化下通过串联的亚胺/烯胺活化策略能够活化缺电子烯烃并控制环化过程的立体选择性.
除了活化氢受体的策略之外,
另一种手性控制策略为手性抗衡阴离子导向的不对称催化(ACDC)策略
[12],
即在[1, n]-氢迁移完成后,
新生成的亚胺离子与手性磷酸的阴离子生成紧密离子对,
从而实现环化过程的对映选择性控制.
参考文献（可下载）：